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Andrew Quest

Biografía

E-Mail: aquest@med.uchile.cl

Andrew Quest realizó sus estudios universitarios en el Instituto Federal de Tecnología de Suiza (ETH) en Zuerich, Suiza, donde obtuvo una Maestría en Bioquímica (1983). Obtuvo su grado de Ph.D. en la misma institución en 1988, investigando el papel de los sistemas de reposición de energía compartimentados (creatina quinasas) en la fototransducción de vertebrados. Desde allí se trasladó al laboratorio del Dr. Ben Shapiro (Departamento de Bioquímica de la Universidad de Washington, Seattle, WA, EE.UU.) para estudiar los mecanismos y, específicamente, las modificaciones lipídicas responsables de dirigir una isoforma de creatina quinasa citosólica al compartimiento de la cola del esperma de erizo de mar (1988-1990).

Impulsado por un creciente interés en los procesos de transducción de señales y, específicamente, en los segundos mensajeros lipídicos, siguió un segundo período de entrenamiento postdoctoral en el laboratorio del Dr. Robert M. Bell (Departamento de Bioquímica, Duke University, Durham, NC, EE.UU.) investigando la regulación dependiente de la proteína quinasa C (1990-1994). Desde allí regresó a Suiza como profesor asistente en el Instituto de Bioquímica de la Universidad de Lausana (1994-1999) donde continuó estudiando los mecanismos implicados en la regulación de las isoformas específicas de la proteína quinasa C y su papel en la transformación celular. Al mismo tiempo, desarrolló una línea de investigación centrada en el papel de los microdominios de membrana (balsas, caveolas) en la señalización celular y el desarrollo del cáncer. Luego se trasladó a Chile, al Programa de Biología Molecular y Celular, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), Universidad de Chile (1999 a la fecha). Desde entonces, ha estado trabajando en las áreas descritas en la sección «Intereses de investigación».

Actualmente, Andrew Quest ocupa un puesto como profesor titular. Los proyectos en su laboratorio han sido financiados por programas nacionales (FONDECYT/PIA/FONDAP) e internacionales (ICGEB, Wellcome Trust, ICRO, EMBO). Es uno de los seis investigadores principales que fundaron el Centro de Estudios Moleculares de la Célula (CEMC) en el 2002, financiado por el programa FONDAP hasta el 2012. La misión de este Centro de excelencia, enfocado principalmente en distintos aspectos de la señalización celular, fue crear en Chile un entorno de investigación básica competitivo internacionalmente que favoreciera las interacciones con los clínicos. Es el actual Director del CEMC, el cual, además de lo anterior, persigue fomentar la capacitación de recursos humanos avanzados al brindar oportunidades de investigación únicas para estudiantes de todos los niveles (licenciatura, posgrado, posgrado), así como condiciones favorables para la inserción de jóvenes académicos en el sistema de investigación chileno. Además, fue director del grupo «Anillo NEMESIS” (Network for Metabolic Stress Signaling, 2012-2015), una iniciativa de investigación que evaluó los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de enfermedades crónicas en Chile.una iniciativa de investigación que busca evaluar los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de enfermedades crónicas en Chile.

Finalmente, es investigador principal, junto con otros seis investigadores, y director científico (área de cáncer) de otro centro FONDAP llamado Centro Avanzado de Enfermedades Crónicas (ACCDiS, 2013-2023) que fue financiado para estudiar mecanismos que conducen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y cáncer.

Intereses de investigación

Trabajo relacionado con Caveolin-1. Hemos obtenido evidencia de que la proteína de andamiaje caveolina-1 (CAV1) puede funcionar como supresor de tumores y promover la metástasis en las células cancerosas. Nuestro grupo ha vinculado la función supresora de tumores a la presencia de E-cadherina, que a menudo se pierde después de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT). Alternativamente, en ausencia de E-cadherina, CAV1 promueve la metástasis activando un nuevo eje de señalización p85/Rab5/Tiam1/Rac-1 de manera que requiere la fosforilación de la tirosina-14. Todos estos procesos están vinculados a la presencia de CAV1 en o cerca de la superficie celular. Más recientemente, nuestro interés se ha centrado en la posibilidad de que ambos rasgos de la proteína estén vinculados a la presencia de CAV1 en los compartimentos intracelulares, incluidos el RE y las mitocondrias, y en comprender cómo estas funciones están controladas por la actividad de tirosina fosfatasas específicas. Además, estamos estudiando cómo la CAV1 en los exosomas contribuye al fenotipo metastásico de las células cancerosas.

En este contexto, nuestros intereses de investigación actuales se centran en el estudio de:
a) Regulación de la dinámica mitocondrial por caveolina-1. La expresión de CAV1 en células cancerígenas metastásicas disminuyó el consumo de O2, redujo el contenido de ATP y promovió la transición a un metabolismo más glicolítico (efecto de Warburg). Esto se asoció con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno de origen mitocondrial que promueven la fosforilación de la tirosina-14 y favorecen el fenotipo de las células migratorias/invasivas.
b) Regulación de la comunicación retículo endoplásmico (ER)-mitocondria. La actividad mitocondrial también puede ser regulada por contacto cercano con (ER). En las células cancerosas, hemos identificado a CAV1 como un regulador negativo de la respuesta de la proteína desplegada (UPR) y de la autofagia, por una variedad de mecanismos. Además, CAV1 reduce la transferencia de Ca2 + desde el ER a las mitocondrias. Esto puede atribuirse a la inhibición de la fosforilación de Drp1 mediada por la proteína quinasa A y la fisión mitocondrial mejorada. Todos estos efectos aumentan la muerte celular inducida por el estrés y son consistentes con ser relevantes para la función supresora de tumores de CAV1.
c) Papel de la caveolina-1 en los exosomas. También se sabe que CAV1 está presente en exosomas de células de cáncer de mama y melanoma; sin embargo, su papel sigue estando pobremente definido. Tenemos evidencia de que las células agresivas de cáncer de mama, que expresan endógenamente CAV1 producen exosomas con CAV1. Además, los exosomas que contienen CAV1, pero no los exosomas de células “knock-down” para CAV1, promueven la migración, invasión y metástasis de células de cáncer de mama receptoras menos agresivas. Mediante el análisis de espectrometría de masas, identificamos varias proteínas que están presentes exclusivamente en los exosomas que contienen CAV1 relacionadas funcionalmente con el proceso de adhesión celular. Actualmente, se están realizando estudios que evalúan el papel de estas proteínas en las respuestas biológicas desencadenadas por los exosomas CAV1.

Trabajo relacionado con Helicobacter pylori. El desarrollo de cáncer gástrico asociado con la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) se ha relacionado con el estrés oxidativo generado, en parte, debido a una respuesta inmune contra los factores de virulencia bacteriana. La gamma glutamil transpeptidasa (GGT) secretada por H. pylori es una enzima que contribuye a la producción de especies reactivas de oxígeno y está asociada con el desarrollo de úlceras pépticas. Alternativamente, aunque la expresión de la proteína survivina, inhibidora de la apoptosis en adultos, está frecuentemente vinculada al desarrollo de cáncer, también hay evidencia que indica que la proteína está presente en la mucosa gástrica normal. Nuestros resultados revelaron que la infección de las células gástricas por H. Pylori conduce a la pérdida de survivina y muerte celular a través de un mecanismo mediado por GGT. Alternativamente, más recientemente nos hemos interesado en cómo la infección por H. Pylori induce la expresión del factor 1a inducido por hipoxia, un factor de transcripción que coordina muchos aspectos importantes para el desarrollo del tumor. Resultados más recientes implican al factor de virulencia ureasa en este proceso al actuar como un ligando que se une al receptor 2 de tipo toll (TLR2). Actualmente, estamos evaluando cómo estos eventos contribuyen a la inflamación inducida por H. Pylori. Juntos, anticipamos que nuestras observaciones abrirán la posibilidad de desarrollar herramientas no invasivas efectivas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad en etapa temprana utilizando la nanotecnología.

Referencias selectas

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