La Dra. Lisette Leyton es Bioquímico de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile y obtuvo su grado de Doctor en Ciencias, mención Biología Celular, en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile. Actualmente es Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y, también, Coordinadora del Comité del Programa de Ddoctorado en Ciencias Biomédicas de la misma facultad.
Vías de transducción de señales desencadenadas por interacciones célula-célula y célula-matriz. Rho GTPasas involucradas en la adhesión y la migración celular. Nuestro modelo incluye interacción neurona-astrocito, su función en la activación de astrocitos (cambios morfológicos, adhesión y migración) y la muerte de las células neuronales bajo estímulos pro-inflamatorios.
Los astrocitos están presentes en todo el cerebro y se asocian íntimamente con las neuronas. Ante una lesión o en respuesta a la inflamación, los astrocitos se vuelven reactivos, migran, aumentan de tamaño y participan en la formación de la cicatriz glial. Al hacerlo, la cicatriz glial genera un ambiente no permisivo para la regeneración neuronal. Los mecanismos moleculares responsables de la falta de regeneración neuronal en el SNC adulto aún no están claros, posiblemente debido a la participación de múltiples interacciones inhibitorias de célula a célula, así como de célula-matriz. Hemos demostrado que las interacciones entre Thy-1/CD90 y la integrina αvβ3 en los astrocitos (Lagos-Cabré et al., 2018) induce la fosforilación de tirosina en las proteínas de adhesión focal (Leyton et al., 2001), la activación de RhoA (Ávalos et al., 2002 , 2004) y la formación de adhesiones focales y fibras de estrés. Las adhesiones focales anclan las fibras de estrés a la membrana plasmática y están implicadas en la migración celular, el crecimiento y la diferenciación. Utilizando la técnica de resonancia de plasmón superficial, se demostró que la interacción entre Thy-1/CD90 y la integrina αvβ3 es directa (Hermosilla et al., 2008). Adicionalmente, las señales de integrina inducidas por Thy-1/CD90, requieren una interacción adicional con el proteoglicano Syndecan-4, como se evidencia silenciando la expresión de Syndecan-4 (Avalos et al., 2009). Además, Thy-1/CD90 requiere tanto de la integrina αvβ3 como del Syndecan-4 para estimular a los astrocitos a través de vías dependientes de PKCα y RhoA (Ávalos, et al., 2009). Finalmente, dado que la activación de PKCα es dependiente de calcio, estudiamos el origen de la elevación de calcio. Documentamos que la acción de la integrina αvβ3 por Thy-1/CD90 en astrocitos, desencadena la liberación de ATP a través de los hemi-canales de Connexin43 y Pannexin1, que al aumentar los niveles de ATP activa los canales formadores de poros P2X7 y permite la entrada de calcio, aumentando los niveles de calcio intracelular. Todos estos eventos son necesarios para la adhesión y la migración de astrocitos (Henríquez, et al., 2011; Alvarez et a., 2016). Estos eventos de señalización están regulados temporalmente, y la estimulación prolongada con Thy-1/CD90 conduce al desmontaje-ensamblaje de adhesiones focales, en un proceso dinámico que induce la migración de astrocitos de una manera dependiente de PI3K y Rac1 (Kong, et al., 2013). Es importante destacar que solo los astrocitos reactivos responden a Thy-1/CD90 y este efecto está asociado con mayores niveles de integrina αvβ3 en condiciones inflamatorias. Además, la sobreexpresión de integrin β3 es suficiente para inducir un fenotipo reactivo y responder a Thy-1/CD90, lo que sugiere que al controlar los niveles de Integrina β3, es posible modular la reactividad de los astrocitos (Lagos-Cabré et al., 2017)
De: Lagos-Cabré R, Burgos-Bravo F, Avalos AM y Leyton L (2020). Connexinas en la migración de astrocitos. Front. Pharmacol. 10:1546. doi: 10.3389/fphar.2019.01546
Por otro lado, la integrina αVβ3 actúa como un ligando para Thy-1/CD90, y al unirse, la interacción no solo restringe el crecimiento de las neuritas, sino que también induce la retracción de procesos ya existentes al inducir la agrupación de Thy-1/CD90 y el reclutamiento de Src (Herrera-Molina, et al., 2012). Thy-1/CD90 se agrupa en un complejo con CBP y Csk, que inhiben la actividad de Src, y adicionalmente modulan las vías río abajo, incluido el eje p190RhoGAP/RhoA/ROCK, MLCII y cofilina, que promueve la contracción de las neuritas (Maldonado et al., 2017).
De: Leyton L, Díaz J, Martínez S, Palacios E, Pérez LA y Pérez RD (2019) Thy-1 / CD90, un andamio de señalización bidireccional y lateral. Front. Cell Dev. Biol. 7:132. doi: 10.3389/fcell.2019.00132
Estas observaciones sostienen que Thy-1/CD90 funciona de manera bimodal, como receptor en las células neuronales y como ligando para la integrina αVβ3, en los astrocitos. Comprender dichos mecanismos debería proporcionar información sobre la astrogliosis, un proceso desencadenado en los astrocitos después de una lesión cerebral, que impide la regeneración neuronal. Esperamos que estos estudios produzcan una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que controlan el crecimiento de neuritas y la función de los astrocitos.
